Il est le fils de Stefan Detchanski, qui gouverne la Zeta pour le compte de son père le roi Milutin jusqu’à sa révolte contre ce dernier en 1314 ; Dušan partage alors l’exil de sa famille à Constantinople jusqu’en 1320. Le 6 janvier 1322, Detchanski est couronné roi de Serbie en même temps que Dušan est couronné « jeune roi » (mladi kralj). Après la victoire de son père sur un autre prétendant, son demi-frère Constantin, Dušan se voit attribuer en apanage la province de Zeta.
Il dirige une partie de l’armée serbe lors de la bataille de Velbazhd près de Kyoustendil (Bulgarie) le , bataille qui allait faire des Serbes la première puissance dans le Sud-Est européen.
Les rapports entre le jeune Dušan et le vieux roi se détériorent à partir de janvier 1331. La politique de Detchanski de ménagement des Byzantins provoque l’opposition des grands nobles qui souhaitaient poursuivre les conquêtes en Macédoine et qui soutiennent Dusan. Capturé en août, Stefan Dečanski est enfermé dans la ville de Zvečan, où il est assassiné en novembre. Stefan Dušan est couronné roi de toutes les terres serbes et du littoral le . Il n’a que vingt-deux ans et est alors sous l’influence des nobles qui l’ont porté au pouvoir.
En 1332, une révolte éclate dans la principauté de Zeta (qui avait remplacé le royaume antique de Dioclée) sous le commandement du duc de Zeta, Bogoje, et de l’Albanais Dimitri Suma. La rébellion est vaincue.
Avec le nouvel empereur de Bulgarie, Alexandre, de nouveaux liens sont tissés, et, au printemps de l’année 1332, le roi Dušan épouse Hélène, la sœur du tsar bulgare. L’année du mariage avec Hélène, le ban bosniaque Étienne II Kotromanić veut occuper Ston et Peljesac, territoires qui ont déjà été pris à Dubrovnik par les Serbes. En 1333, Dušan donne Ston et Peljesac à Dubrovnik après les avoir récupérés, en échange de huit mille pièces d’or comptant et d’une rente annuelle de cinq cents pièces. Dubrovnik paye aussi trois cents pièces au ban de Bosnie.
En 1332, Dušan conquiert la ville de Stroumitsa, ainsi que les villes de Prilep, Ohrid et Kostur, grâce aux conseils de l’ancien gouverneur de Thessalonique Syrgiannès. Avant l’attaque contre Thessalonique, Syrgiannès est assassiné par Sphrantzès Paléologue (en), un des officiers de l’empereur Andronic III ; Dušan renonce alors au combat. Malgré cela, en 1334, un rapprochement s’effectue avec l’empereur byzantin Andronic III, car les Hongrois, profitant de l’éloignement de Dušan, se sont emparés des frontières du Nord et sont arrivés jusqu’à la ville de Jitcha. Dušan l’emporte avec facilité sur l’armée hongroise et crée une frontière sur la rivière Save. Pendant une courte période, il a même Belgrade sous son contrôle.
En 1336, Hélène donne enfin un héritier à Dušan. Cela renforce sa position à la cour.
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